开云kaiyun体育这些断裂荟萃在一条或几条染色体上-Kaiyun体育app官网入口
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绪论
染色体畸变是一种极点表情的染色体不巩固,导致多种基因组畸变。这一厄运性事件的特征是数十到数百个双链DNA(dsDNA)断裂,这些断裂荟萃在一条或几条染色体上,随后容易发生乌有的DNA片断重组。未从头勾通到染色体中的片断不错自行连络产生环形染色体外DNA(ecDNA)结构,或者丢失。因此,染色体畸变会导致多半从头成列的片断,其间穿插着世俗的片断失掉。与其他类型的染色体不巩固性一样,染色体畸变细胞增多与侵袭性和预后差关联。
以前几年的泛癌盘问标明,30-50%的癌症骄傲出染色体畸变细胞增多的把柄。迫切的是,在这些癌症的很大一部分中,染色体畸变可能在发展中起迫切作用,因为这一厄运性事件会产生多个癌症驱动成分。
不同癌症类型中的染色体畸变
染色体畸变在不同的癌症类型中发生率存在显耀各别。赘瘤、大多数癌症、恶性胶质瘤和玄色素瘤中的发生率最高,而造血系统恶性肿瘤和良性病变很少骄傲染色体畸变的把柄。道理的是,清除组织内不同细胞类型的发生率也存在很大各别。举例,发源于不同细胞谱系的脑肿瘤在染色体畸变的发生率上阐扬出极大的各别,从毛细胞星形细胞瘤的约0%到髓母细胞瘤某些亚型的约100%。
由染色体畸变引起的结构变异模式因其进程(举例DNA断裂点的数目)以及它们的聚类、标的和对拷贝数的影响而不同。不同的肿瘤类型在每条受影响染色体中的畸变百分比以及受畸变影响的染色体数目方面存在很大各别。盘问标明,近80%的乳腺癌骄傲出多条染色体具有染色体畸变,其中11号和17号染色体是最常受影响的染色体。而在脂肪赘瘤中,12号染色体最常受到影响。
染色体畸变的机理模子
嗜铬菌的发现促进了基于细胞的模子系统的发展,旨在发达梗概导致此类厄运性事件的机制。几项始创性的盘问已经蚁合了对于染色体畸变细胞肇端的可能机制的信息。
已详情细胞别离乌有以及由此导致的微核中染色体的物理分离是染色体断裂的主要原因。最初,染色体错离导致微核酿成;其次,染色体破灭是由微核过早凝结激发的;临了,典型的非同源结尾连络是染色体片断再连络中的主要开发阶梯。有丝别离细胞别离经由中的个体染色体分离乌有可能足以驱动东说念主类癌症中不雅察到的世俗结构变异。
染色体畸变开动的另一个迫切机制是酿成双着丝粒染色体,其中包含两个活性着丝粒和多个动粒。在有丝别离经由中,双着丝粒染色体不错同期附着在两个纺锤体极上,导致后期染色体桥的酿成。拉伸的染色体桥的最终断裂在两个子细胞中产生摆脱的染色体结尾,这不错开动新一轮的双着丝粒染色体酿成,称为断裂-交融-桥(BFB)轮回。
除了这些染色体畸变肇端的主要机制外,还提倡了其他几种机制,包括:凋一火失败;通过自噬-溶酶体系统取销微核来幸免染色质消化;细胞感染东说念主乳头瘤病毒和EBV等病毒;以及骄傲于电离放射、紫外线放射和/或化疗药物,如多柔比嗪和甲氨蝶呤。
染色体畸变的致癌作用
在健康细胞中,染色体畸变会导致细胞周期停滞和细胞物化。然则,在染色体畸变事件中存活下来的细胞不错阐扬出世俗的选拔性上风:肿瘤遏抑基因的失活或缺失,这使得细胞助长不受贬抑;酿成具有致癌特质的交融基因,这赋予了增殖上风;以及酿成ecDNA分子,其包括赋予疗养抗性和进步细胞存活率的特定癌基因。
染色体畸变不错通过DNA片断的丢构怨破损基因功能的染色体断裂点来灭活肿瘤遏抑基因。据报说念,染色体畸变是多种肿瘤遏抑基因和DNA开发基因缺失的基础,包括MLH1、PTEN、BRCA1、BRCA2、APC、SMAD4和TP53。
ecDNA提供的几个选拔性上风触及癌症细胞生物学的各个方面。这些无着丝粒和无端粒的DNA分子大小从朝上100kb到几兆碱基不等,不错进行自主自我复制和高水平扩增,从而在癌细胞中进行克隆选拔。全基因组测序盘问和细胞遗传学分析揭示了种种癌症类型中均存在ecDNA,这是一种与肿瘤侵袭性和患者预后欠安关系的不良预后成分。
ecDNA通过三种主要方式促进癌症的进展:由于癌细胞中的ecDNA拷贝数变异和结构种种性,这加多了肿瘤内的异质性;通过上调由高ecDNA拷贝数介导的癌基因抒发,并可能通过加多增强子与其靶基因之间的分子间互相作用;以及通过促进叛逆癌疗养的相背力和对蜕变的助长条目的合适。
靶向染色体畸变的癌症疗养
染色体畸变的肿瘤中存在的特有表情的基因组不巩固性,与DNA毁伤和细胞周期搜检点的弊端关联,可能提供疗养契机。
在遗传小鼠模子和东说念主类肿瘤中,染色体畸变和有弊端的同源重组开发之间存在很强的讨论。当癌症活命所需的替代开发阶梯在疗养上受到遏抑时,同源重组开发以过头他DNA开发阶梯的不毛使肿瘤细胞容易受到选拔性杀伤,这种圭臬被称为合成致死。合成致死性的一个无人不晓的例子是使用聚ADP核糖团员酶(PARP)遏抑剂疗养同源重组弊端型乳腺癌和卵巢癌以过头他肿瘤类型。
招引有丝别离艰苦是另一种可能用于疗养染色体畸变肿瘤的抗癌战略。有丝别离艰苦是一种由有丝别离失败招引的细胞内在抑癌机制,它带领有弊端的细胞病弱或物化。种种刺激和药物不错招引有丝别离艰苦,包括DNA毁伤疗养(放射和化疗)和药物,如干豫有丝别离机制或遏抑准确染色体分离的微管靶向剂。在这种情况下,有丝别离艰苦招引的方针是将DNA毁伤和染色体不巩固性加重到癌细胞无法再隐忍这种毁伤而导致细胞物化的进程。
染色体不巩固还不错通过产生细胞质DNA和激活cGAS-STING阶梯激发针对肿瘤细胞的免疫响应。cGAS与细胞质dsDNA的勾通产生二核苷酸环GMP-AMP(cGAMP),它与STING勾通并激活下流I型干豫素和炎性细胞因子的产生。几项盘问标明,微核是免疫刺激dsDNA的迫切开始,微核周围核膜的离散会导致cGAS的召募和激活。STING抖擞剂不错进步癌症免疫疗法的疗效,包括免疫搜检点遏抑剂、癌症疫苗和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。
ecDNA在驱动肿瘤异质性和耐药性方面的新作用标明,这些分子不错算作疗养靶点。举例,搜检点激酶1(CHK1)对ecDNA依赖性癌细胞活命至关迫切,这鼓舞了BBI-335的开发,BBI-335是CHK1的小分子遏抑剂,当今正在I期临床熟悉(NCT05827614)中进行盘问,以疗养种种含ecDNA的癌症。
小结
染色体畸变在很大一部分东说念主类肿瘤的发展中起着迫切作用。染色体畸变细胞增多是肿瘤进展的早期事件,了解这仍是由不错为癌症的早期检测和注视提供特有的契机。因此,深远盘问由染色体不巩固性驱动的癌症早期发展的生物学可能会发现新的癌症危急成分和生物标记物,以及开发用于癌症早期会诊的高度敏锐时刻。最终,这些进展有望为进步癌症调整率奠定基础。
参考文件:
1.Chromothripsis in cancer. Nat Rev Cancer.2024 Nov 15.
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